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CRISPR-Cas9: hackeando el sistema inmune para que destruya células cancerígenas

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Fecha de Publicación
2016/12/02
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El a√Īo (2015), la prestigiosa revista Science¬†escogi√≥ a una t√©cnica llamada CRISPR como el avance cient√≠fico del a√Īo. En el 2016, el prestigioso blog de difusi√≥n de ciencia Etilmercurio (?) hace lo propio y le dedica uno de sus entretenidos post a esta revolucionaria t√©cnica.
Quiz√°s usted ley√≥ hace unos d√≠as una noticia esperanzadora: un grupo cient√≠fico en China utiliz√≥ por primera vez la t√©cnica CRISPR-Cas9 (que utiliza la edici√≥n gen√©tica) en un ser humano para atacar un c√°ncer de pulm√≥n de c√©lulas no peque√Īas metast√°sico (un nombre t√©cnico para describir un c√°ncer agresivo;¬†de hecho, pas√≥ un hincha de barra brava con un machete en la mano, y le grit√≥ a ese tipo de c√°ncer que era muy agresivo). Los resultados preliminares aparecieron publicados en la revista Nature (1) y corresponden a un protocolo de Ensayo Cl√≠nico en Fase I. O sea, cuando est√°n probando qu√© tan seguro es el tratamiento, cu√°les son los potenciales efectos secundarios (y qu√© tan severos son), qu√© dosis son las adecuadas... Hay que andarse con cuidado, ya que podr√≠an estar eliminando el c√°ncer y de paso convirtiendo en gelatina todos los huesos del sujeto de pruebas. Es por eso que para esta fase se suele trabajar con los casos m√°s extremos, en los que hay pocas esperanzas de recuperaci√≥n.
El entusiasmo que genera esta noticia es comprensible. Despu√©s de todo, desarrollar un tratamiento contra el c√°ncer es algo as√≠ como la Piedra Filosofal de la medicina (y no hay ning√ļn Harry Potter hablando en falso lat√≠n que nos pueda ayudar). Adem√°s, como este ensayo se est√° realizando en China, ya se est√° hablando de una especie de ¬ęSputnik 2.0¬Ľ, o un duelo biom√©dico entre China y Estados Unidos. Lo bueno de esta rivalidad es que podr√≠a ser una ganancia para todo el mundo: el esp√≠ritu competitivo siempre ha sido un incentivo para la investigaci√≥n (recordemos, por ejemplo, que Charles Darwin se decidi√≥ a publicar El origen de las especies cuando descubri√≥ que Alfred Russel Wallace estaba llegando a sus mismas conclusiones).
Pero si usted ley√≥ la noticia, quiz√°s se qued√≥ marcando ocupado: ¬Ņqu√© demonios es eso de CRISPR/Cas9? ¬ŅCu√°ndo la inventaron? ¬ŅEs Made in China, como mi ropa y mi computador?
Trataremos de que esto no le parezca chino: el CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular que permite realizar ediciones en el genoma humano. Algo as√≠ como un procesador de textos gen√©tico, con funci√≥n ¬ęcopy-paste¬Ľ incluida (s√≠, esa funci√≥n que usted usaba para ¬ęescribir¬Ľ sus trabajos del colegio y la universidad). CRISPR es la sigla de ¬ęClustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats¬Ľ, algo as√≠ como ¬ęrepeticiones palindr√≥micas cortas interespaciadas y agrupadas regularmente¬Ľ... Ah, y se nos olvidaba agregar la prote√≠na que participa en este ensayo: la Cas9.
Listo.
¬ŅConfundidos? ¬°Maravilloso! ...OK, de acuerdo: decir qu√© significa una sigla no es una explicaci√≥n. Seamos m√°s claros.

Aplicando tijeras al genoma

El CRISPR/Cas9 es una de las varias t√©cnicas de edici√≥n de ADN que existen: su ventaja es que resulta m√°s barata y m√°s precisa que otras utilizadas previamente. La t√©cnica consiste en utilizar dos mol√©culas complejas para introducir cambios (o sea, mutaciones artificiales) en el genoma. Una es la prote√≠na Cas9, que act√ļa como una especie de ¬ętijera¬Ľ gen√©tica, cortando el ADN en zonas espec√≠ficas; la segunda es un trozo de ARN llamado ARN gu√≠a (gRNA en ingl√©s), que es una pieza de ARN predise√Īada que, tal como dice su nombre, gu√≠a a la prote√≠na Cas9 para que aplique el corte en el lugar deseado (1).
Luego de la actuaci√≥n de la ¬ętijera proteica¬Ľ, la c√©lula reconoce que est√° da√Īada y trata de repararse. En esta etapa, los cient√≠ficos utilizan la maquinaria de reparaci√≥n del ADN para introducir modificaciones en uno o m√°s genes.
O sea, ¬Ņcon esta t√©cnica puedo cambiar mis genes para tener los ojos azules?
A ver: la edici√≥n gen√©tica puede, te√≥ricamente, hacer maravillas, pero no es una varita m√°gica. Si se utiliza para modificar el c√≥digo gen√©tico de embriones humanos, podr√≠a dise√Īarse el color del pelo y de los ojos, adem√°s de muchas otras variables gen√©ticas. Pero en humanos ya creciditos, las aplicaciones son m√°s restrictivas... Aunque no menos sorprendentes. Por ejemplo, el investigador espa√Īol Jos√© Luis Garc√≠a P√©rez cree que podr√≠a utilizarse para tratar enfermedades monog√©nicas, como la fibrosis qu√≠stica o la degeneraci√≥n de la m√°cula en el ojo (2). Ya se han realizado algunos ensayos cl√≠nicos con otras t√©cnicas que han dado resultados promisorios en pacientes con VIH y leucemia (3,4). Por lo tanto, no ser√≠a raro que pronto se aplicara la t√©cnica CRISPR-Cas9 para continuar este tipo de investigaciones (sobre todo porque trabajar con el CRISPR-Cas9 cuesta menos de un 1% de lo que cuestan otras t√©cnicas), o para tratar la adicci√≥n al chocolate, algo as√≠ como un choco-CRISPR. Ese chiste no s√≥lo es malo, sino que es irreal: ¬ŅQui√©n querr√≠a quitarse el gusto por el chocolate?
Aunque parezca novedosa, la t√©cnica CRISPR lleva bastantes a√Īos siendo utilizada (5), como podemos ver en la siguiente l√≠nea de tiempo.
Extraído de Nature: CRISPR, the disruptor
El asunto es que era una t√©cnica que se usaba principalmente para modificar bacterias, hasta que llegaron algunos investigadores visionarios como Emmanuelle Charpentier, Feng Zhang y Jennifer Doudna, que descubrieron c√≥mo funcionaba el mecanismo y decidieron aplicarlo en mam√≠feros (2). ¬ŅAlguien dijo Premio Nobel por ah√≠?
Ahora, precisamente por preguntas como la que usted se hace, estos avances no han estado exentos de polémica (6). Después de todo, dedicarse a editar los genes de embriones es el punto de partida de muchas historias de ciencia ficción distópica.
Pero volvamos a lo nuestro: ¬Ņqu√© fue lo que hicieron en China?
El equipo de investigaci√≥n extrajo c√©lulas inmunitarias de la sangre de un paciente y luego utiliz√≥ la t√©cnica CRISPR-Cas9 para ¬ędesconectar¬Ľ los c√≥digos gen√©ticos que codifican la prote√≠na PD-1, que tambi√©n se conoce como la ¬ęprote√≠na de la muerte programada¬Ľ (Programmed Death-1). La PD-1 es una de las prote√≠nas que le impide a nuestro sistema inmune eliminar c√©lulas tumorales malignas (algo as√≠ como el c√≥digo √©tico de Batman, que le impide matar incluso a psic√≥patas como el Joker). Por lo tanto, bloquear esta prote√≠na es un objetivo muy deseable por su potencial terap√©utico en procesos oncol√≥gicos (7).
Por supuesto, la PD-1 cumple una funci√≥n importante en el sistema inmune: ayuda a mantener un balance de c√©lulas T, lo que resulta determinante en el control de enfermedades infecciosas, del c√°ncer y la mantenci√≥n del equilibrio en la dicotom√≠a del sistema inmune (El balance de la inmunidad es importante para mantener bajo control a las infecciones, el c√°ncer y desarrollar tolerancia a los propios ant√≠genos, lo que evita el da√Īo a los tejidos por una respuesta exagerada del sistema inmune). Pero ojo, lo que est√°n tratando de hacer es salvar la vida de personas con un c√°ncer muy agresivo.
El equipo de oncólogos de Lu You, de la Universidad de Sichuan, cultivó las células editadas, logró que se multiplicaran y luego las inyectaron de vuelta en el paciente. La teoría dice que, sin el PD-1, las células editadas dejarán de sentir remordimientos y atacarán el cáncer hasta derrotarlo.
Como esta investigación corresponde a un ensayo en Fase I, buscará tratar a 10 personas con la técnica, quienes recibirán 2, 3 o 4 inyecciones para probar potenciales efectos adversos, diferentes dosis y, por supuesto, analizar si los pacientes se ven beneficiados con el tratamiento de linfocitos T modificados genéticamente.

La comida es m√°s rica con CRISPR

Adem√°s de sus obvios usos en medicina, la t√©cnica tambi√©n ha sido utilizada con √©xito en agricultura y ganader√≠a. Como es m√°s simple, m√°s econ√≥mica y m√°s efectiva que otras t√©cnicas, con la CRISPR-Cas9 se han desarrollado peque√Īos cerdos, trigo y arroz resistentes a diversas enfermedades y naranjas enriquecidas con mayor cantidad de vitaminas.
La técnica también ha permitido generar mosquitos que frenen enfermedades vectoriales (como la malaria y el zika), entre otras aplicaciones (6). Además, el 30 de noviembre de 2016 se anunció que CRISPR-Cas9 había sido utilizada con éxito para corregir la mutación genética que produce la hemofilia B en ratones recién nacidos y adultos (10) (una noticia aplaudida por la realeza europea, pero no con mucho entusiasmo para que no se les produzcan heridas en las manos).
Otra gran ventaja proviene desde los xenotransplantes (no, no son los transplantes que hace Xena, la guerrera; ella se dedica más a extirpar órganos que a reponerlos), que son transplantes de órganos y tejidos desde animales donantes a humanos. La técnica permite editar genes en los cerdos que producen el rechazo inmunológico o infección en los receptores de forma mucho más rápida y segura que con otras técnicas.
De hecho, en octubre de 2016, un equipo en EE. UU. anunció que había logrado editar el genoma de un cerdo en 62 lugares de una vez (8). Se espera que en un futuro próximo se desarrollarán ensayos clínicos en seres humanos con órganos para xenotransplantes editados genéticamente. Uno de los más promisorios es el transplante de islotes pancreáticos de cerdos a pacientes diabéticos (9).

¬ŅA qui√©n debemos agradecer esta t√©cnica maravillosa?

Curiosamente, la t√©cnica CRISPR-Cas9 no fue desarrollada por cient√≠ficos¬†dedicados a investigar el c√°ncer, ni fue pagada con dineros de investigaci√≥n sobre transplantes de √≥rganos, y ni siquiera por compa√Ī√≠as como Monsanto que quieren desarrollar supertomates mutantes con colmillos y patas de ara√Īa para destruir la humanidad y los completos (?).
No, la t√©cnica CRISPR-Cas9 fue desarrollada por un grupo de investigaci√≥n en ciencias b√°sicas, que estaba experimentando en edici√≥n gen√©tica de bacterias. Fue s√≥lo hace unos a√Īos que a algunos acad√©micos se les ocurri√≥ que podr√≠a utilizarse en mam√≠feros.
¬ŅQu√© significa esto? Que la ciencia est√° guiada por la curiosidad y la creatividad humana. Resulta muy dif√≠cil orientar el trabajo de la ciencia (¬ęles vamos a dar todo este dinero para que desarrollen una cura contra el c√°ncer¬Ľ), porque cada investigador o investigadora puede hacer descubrimientos que otros no han hecho, o hacerse preguntas que no tienen nada que ver con el foco de su investigaci√≥n y a veces descubrir√° algo que tiene una aplicaci√≥n completamente distinta a lo esperado originalmente (algo as√≠ como R√∂ntgen descubriendo los rayos X por casualidad, mientras jugaba con gases y electricidad, o esos ¬ęaccidentes cient√≠ficos¬Ľ que ocurren en los comerciales de maquill... No, esos no).
Los cient√≠ficos y cient√≠ficas son como ni√Īos curiosos, a quienes les gusta jugar con las cosas, descubrir qu√© pasa si hacen algo y luego sacan sus conclusiones al respecto. Y, a veces, estos juegos les permiten descubrir o inventar cosas incre√≠bles.
Por esto, no basta que las naciones entreguen presupuesto a las investigaciones m√°s ¬ęsexies¬Ľ, como la cura contra el c√°ncer o el desarrollo de la teleportaci√≥n. Tanto el Estado como la sociedad civil deben entender que las ciencias b√°sicas, con sus temas aparentemente poco pr√°cticos, a veces nos permiten dar saltos cient√≠ficos y tecnol√≥gicos inesperados. Por eso, no dejemos de financiar las ciencias b√°sicas: quiz√°s una ni√Īa con fibrosis qu√≠stica lo agradezca en el mediano plazo.

Referencias

1.
Cyranoski D. CRISPR gene-editing tested in a person for the first time. Nature [Internet]. 15 de noviembre de 2016 [citado 18 de noviembre de 2016]; Disponible en: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature.2016.20988
2.
Jos√© Luis Garc√≠a P√©rez. ¬ęChina ya ha empezado a modificar gen√©ticamente embriones humanos con la tecnolog√≠a CRISPR¬Ľ [Internet]. Jot Down. 2016. Disponible en: http://www.jotdown.es/2016/08/jose-luis-garcia-perez-china-ya-ha-empezado-modificar-geneticamente-embriones-humanos-la-tecnologia-crispr/
3.
Reardon S. Gene-editing method tackles HIV in first clinical test. Nature [Internet]. 5 de marzo de 2014 [citado 18 de noviembre de 2016]; Disponible en: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature.2014.14813
4.
Reardon S. Leukaemia success heralds wave of gene-editing therapies. Nature. 5 de noviembre de 2015;527(7577):146‚Äď7.
5.
Ledford H. CRISPR, the disruptor. Nature. 3 de junio de 2015;522(7554):20‚Äď4.
6.
Cyranoski D, Reardon S. Embryo editing sparks epic debate. Nature. 29 de abril de 2015;520(7549):593‚Äď5.
7.
McDermott DF, Atkins MB. PD-1 as a potential target in cancer therapy. Cancer Medicine. julio de 2013;n/a ‚Äď n/a.
8.
Reardon S. Gene-editing record smashed in pigs. Nature [Internet]. 6 de octubre de 2015 [citado 26 de noviembre de 2016]; Disponible en: http://www.nature.com/doifinder/10.1038/nature.2015.18525
9.
Reardon S. New life for pig-to-human transplants. Nature. 10 de noviembre de 2015;527(7577):152‚Äď4.
10.
University of Pennsylvania School of Medicine. "CRISPR used for first time to correct clotting in newborn and adult mice." ScienceDaily. ScienceDaily, 30 November 2016. <www.sciencedaily.com/releases/2016/11/161130125611.htm>